同时，他在天完内部制造分裂，篡权夺位。至正十九年九月，陈友谅杀害了在反元战争中，功劳卓着的天完将领赵普胜。
同年十二月，杀徐寿辉左右侍臣，挟持徐寿辉，自称汉王。次年闰五月，杀徐寿辉于採石，自立为帝。建国号大汉，改元大义，以恢复汉族王朝的统治为号召，仍以邹普胜为太师，张必先为丞相，张定边为太尉。
听灵异故事还行，历史故事胖子听起来如同嚼蜡，他终于忍不住了，对韩媚兰说道，「你给我们讲这个做什么，我们不想听。」
韩媚兰看了胖子两眼，继续要往下讲，胖子真的生气了，戚天行低声说道，「先别动，你听她讲下去。」
陈友谅部与朱元璋部最早的「接触」，是元顺帝至正十七年底。朱元璋手下大将常遇春、廖永安等人率军自铜陵进攻池州，杀天完将洪元帅。陈友谅兼併倪文俊部队后，一路进击，连下江西隆兴、瑞州。
三年后的夏天，陈友谅挟持徐寿辉，率水军直犯太平。朱元璋手下猛将花云守太平，人数只有数千，顽强抵抗。三天后，陈友谅乘涨水之际，巨舰直泊于太平城西南角，大船船尾高与城平，士卒蜂拥而登，太平城被攻陷。
猛将花云被擒，宁死不屈，陈友谅大怒，派人把花云绑在大船桅杆上，命兵士万箭齐射，把花云射成个刺猬。
攻得太平城，陈友谅更觉「徐皇帝」再无用处，派壮士用铁锤击碎其头，胡乱抛尸完事。然后，陈友谅在采石矶一带的五通庙举行登基仪式，自称皇帝，国号「汉」，改元大义。
在江州修整了数日，陈友谅引大军东下，直扑建康。金陵城中，人心大骇，朱元璋手下人不少心意摇动，有欲降的，有欲逃的，有欲据钟山死守的，人心惶惶。
朱元璋採纳了康茂才的计策，计画陈友谅诱上岸来，引他进入预定地点，设伏打他。康茂才带信给陈友谅说他将倒戈，并将把从长江到南京西城墙的三叉江上的木制江东桥挪开，让陈友谅的水军经过秦淮河，直抵南京城墙之下。
陈友谅自恃有康茂才做内应，人马船只又多，果然引水军浩浩荡荡杀来，直进大胜港。
港湾窄狭，又有朱元璋大将杨璟严阵以待，每拨只能有三船并进，急得陈友谅跳脚，也不想分兵了，他马上从大胜港掉头，出长江之上，径直扬帆趋江东桥。
结果，船队大集出发，巨船大舟，本想一下子撞毁木桥直行，近前却发现桥身是大石砌成，绕以铁环，灌以铁汁。
陈友谅大惊，忙急呼「老康」，希望「内线」康茂才出来接应。喊了半天，根本没人应声，陈友谅忽悟自己中计。
身在卢龙山的朱元璋看得仔细，下令击鼓举旗。红旗扬起，诸军争相趋前拔栅，与陈友谅汉军厮杀在一起，你死我活。正相持间，又一轮鼓声响起，山前黄旗又起，常遇春伏兵忽现，徐达率部杀至，张德胜的水师也一时云集。
内外合击之下，陈友谅登岸的兵士根本招架不住，争相往岸边的船上跑。恰值退潮，无数巨舰搁浅，汉兵被杀掉、溺毙无数，仅被俘虏的就有近万人，又有巨舰百余艘、战船数百皆为朱元璋所得。朱元璋趁机收复太平城。
至正廿一年，朱元璋觉得火候差不多，决定亲征陈友谅。经小孤山时，陈友谅大将傅友德、丁普郎主动率部投降。朱元璋早闻傅友德的勇名，大喜过望，立刻把他擢为大将，派他去江西招谕诸郡归附。由于朱元璋行动迅速，陈友谅根本不知道对方径来江州施行攻击。
忽然之间，陈友谅发现朱元璋大型水师舰队在江州城外，江面上密密麻麻一大片，真如神兵天降。老陈仓猝间不能成军，只得携妻子率亲随逃奔武昌。苦心经营几年的老根据地，一朝为朱元璋所据。
愤恨之下，陈友谅大整水军，恰遇异人相助，命人制作上千艘巨舰，皆高数丈，丹漆涂饰，上下三屋，每层可以驰马，又置马栅于其间。楼船下方，「设板房为蔽，置舻数十其中，上下人语不相闻」，鄱阳湖大战，即将开始。
陈友谅轻躁，大军甫出，却迳自去南昌，想攻陷此城，陈友谅整整包围南昌八十五天，虽杀掉朱元璋十四员大将，仍未能克坚城。听闻朱元璋亲自来战，他马上解围，掉头杀出鄱阳湖，前来迎战。
交战中朱元璋命常遇春等人分别调集七艘渔船，载满芦苇秆柴，以火药填充其间，等待时机投入战场。待东北风起，时机成熟，朱元璋命士兵綑扎稻草人在七艘渔船上直立，衣以甲冑战盔，持矛在手，伪装成兵士的样子。
然后，他又分募敢死士卒伏于船中划船。这样，陈友谅军士以为来船是普通战船，没有太多防备。
时值黄昏，七艘渔船竟然趁乱驶入汉军巨舰近前。敢死士卒乘风纵火，风急火烈，须臾之间已经冲撞到汉军舰队内，猛烈燃烧。火势迅急，数百艘船一齐着火。燔焰涨天，湖水尽赤，死者大半。
第三天，双方又各集众大战，汉军虽然损失惨重，战斗力仍旧不弱于朱元璋军，双方在湖上进行殊死搏斗。
文士刘基在朱元璋船上东走西望，一直不闲着，他忽然大叫：「难星过，马上换船!」拉起老朱就跳上另外一艘船，甫坐未定，原来所乘大船轰隆一声化做了漫天碎屑。
战至中午，陈友谅汉军气泄，大败。相持三日后，陈友谅最强的左右金吾部将领投降，更使汉军势弱胆丧。